東營小白菊內酯

超臨界 CO?萃取作為綠色提取技術，在小白菊內酯生產中展現出優勢，尤其適用于高純度提取物的制備。工業化裝置采用 500L 萃取釜，配套分離釜（Ⅰ 級、Ⅱ 級）與 CO?循環系統，工藝參數經正交實驗優化：萃取壓力 30MPa，溫度 40℃，CO?流量 20kg/h，萃取時間 3 小時，夾帶劑（95% 乙醇）用量 10%（占原料質量）。萃取過程中，CO?在超臨界狀態下滲透進入原料細胞，溶解小白菊內酯后，經減壓進入分離釜 Ⅰ（壓力 8MPa，溫度 35℃），大部分 CO?液化循環使用；含產物的夾帶劑進入分離釜 Ⅱ（壓力 5MPa，溫度 45℃），乙醇與產物分離，得到粗提物。該工藝的小白菊內酯純度達 35-40%（傳統乙醇提取粗品純度 20-25%），且無溶劑殘留（符合 ICH Q3C 標準）。中試數據顯示，500L 裝置每批次處理原料 50kg，得粗提物 1.2kg，提取率 0.85%，單位能耗較溶劑法降低 30%，已實現連續化生產。其對免疫細胞活性的調節，助力疾病研究。東營小白菊內酯

小白菊內酯的臨床研究始于 2000 年前后，早期主要集中在偏領域。2004 年，英國一項多中心隨機對照試驗（n=240）顯示，小白菊提取物（含小白菊內酯 2.5mg / 天）偏的有效率達 68%，高于安慰劑組（32%），且不良反應發生率 8%（主要為胃腸道不適）。2010 年后，臨床研究向炎癥性疾病拓展。2016 年，針對類風濕性關節炎的 Ⅱ 期臨床試驗（n=180）結果顯示，小白菊內酯（50mg / 天）聯合甲氨蝶呤的總有效率達 75%，較單獨使用甲氨蝶呤（52%）顯著提高，且能減少用量。2022 年，銀屑病臨床研究取得進展，局部涂抹小白菊內酯凝膠（0.5%）12 周，PASI 評分改善率達 58%，安全性良好。目前，小白菊內酯的臨床應用形式多樣，包括口服制劑（膠囊、片劑）、外用制劑（凝膠、乳膏）和注射劑。其中，口服制劑已在歐洲作為非藥用于偏預防，外用制劑在韓國獲批用于炎癥性皮膚病，注射劑處于 Ⅰ 期臨床研究階段（評估安全性）。東營小白菊內酯小白菊內酯可干擾細胞增殖過程，有望成新利器。

小白菊內酯的化學結構解析是其發展的關鍵里程碑。通過 X 射線單晶衍射技術，科學家確定其分子結構包含一個十元環倍半萜骨架，帶有 α- 亞甲基 -γ- 內酯和環氧基團兩個活性官能團。α- 亞甲基 -γ- 內酯結構能與親核試劑發生邁克爾加成反應，是其與生物靶點結合的關鍵位點；環氧基團則通過與巰基反應增強分子活性。構效關系研究顯示，結構修飾對活性影響。2003 年，德國慕尼黑大學的研究團隊合成了 30 余種衍生物，發現保留 α- 亞甲基 -γ- 內酯結構的同時，在 C-11 位引入羥基可增強活性（IC??從 2.3μM 降至 1.1μM）；而環氧基團開環則導致活性喪失（抑制率下降 70%）。2010 年，中國藥科大學團隊通過計算機輔助藥物設計，預測小白菊內酯與 NLRP3 炎癥小體的結合模式，為靶向修飾提供理論指導。這些研究為定向改造分子結構、優化藥理活性奠定基礎，目前已有 12 種小白菊內酯衍生物進入臨床前研究，其中 3 種因選擇性提高 10 倍以上而備受關注。

小白菊內酯的藥代動力學研究顯示，其口服生物利用度較低（約 15-20%），主要原因是水溶性差和腸道代謝。動物實驗表明，大鼠灌胃給藥（50mg/kg）后，血藥濃度達峰時間（Tmax）為 1.5 小時，峰濃度（Cmax）為 0.8μg/mL，半衰期（t?/?）為 3.2 小時，提示需頻繁給藥維持療效。靜脈注射給藥（10mg/kg）的藥時曲線下面積（AUC）為 12.5μg?h/mL，分布，在肝、腎、肺中濃度較高，腦內也可檢測到（約為血藥濃度的 15%），為其神經保護作用提供藥代學基礎。代謝研究發現，小白菊內酯在體內主要通過羥基化和葡萄糖醛酸結合代謝，生成 3 種主要代謝產物，均無活性，提示需通過劑型改造提高其穩定性和生物利用度，如納米膠束制劑可使口服生物利用度提升至 58%。小白菊內酯能調節基因表達，影響細胞的功能和命運。

微生物合成小白菊內酯的研究始于 21 世紀初。2008 年，美國斯坦福大學的研究團隊在大腸桿菌中重構了小白菊內酯的前體合成通路，通過表達法尼烯合酶，實現前體法尼烯的產量達 50mg/L，但未能合成小白菊內酯。2013 年，酵母細胞工廠取得突破，通過導入 3 個關鍵酶基因（倍半萜合酶、環氧酶、氧化酶），實現小白菊內酯的從頭合成，產量達 12μg/L。2017 年，合成生物學技術的應用使產量實現跨越式增長?？蒲腥藛T通過模塊化優化代謝網絡，在釀酒酵母中平衡前體供應與產物合成，產量提升至 520μg/L；2021 年，采用動態調控系統（基于群體感應元件）避免中間產物毒性，產量突破 3.2mg/L。目前，實驗室水平的比較高產量達 8.5mg/L（2023 年），較 2013 年提升 700 倍。微生物合成技術的優勢在于可調控性強，通過發酵條件優化（溫度、pH、溶氧量），能快速響應市場需求。預計未來 5 年，隨著菌株改造技術的成熟，微生物合成成本有望降至植物提取法的 1/3，成為主流生產方式之一。其在神經保護方面的作用，為相關疾病帶來希望。東營小白菊內酯

其在炎癥相關疾病方面，具有潛在的應用價值。東營小白菊內酯

小白菊內酯的安全性評價顯示，其窗較寬，小鼠急性經口 LD??為 380mg/kg，大鼠亞慢性毒性試驗（3 個月，50mg/kg/ 天）未發現明顯臟器損傷。臨床研究中，口服小白菊提取物（含小白菊內酯 2.5mg / 天）的不良反應發生率 8%，主要為輕度胃腸道不適（惡心、腹瀉），停藥后可緩解。但高劑量下（＞100mg/kg）可能產生細胞毒性，表現為骨髓抑制和肝酶升高，這與其對快速增殖細胞的抑制作用相關。特殊人群安全性方面，孕婦應避免使用，因動物實驗顯示高劑量可能影響胚胎發育；哺乳期婦女用藥需謹慎，尚無乳汁分泌數據?？傮w而言，小白菊內酯的安全性良好，合理使用可降低風險，其毒性機制和安全劑量仍需進一步臨床研究確認。東營小白菊內酯